又見科學! 淺談今年Lasker得獎主題 -- Chaperone

如果有人以為我要講Nobel就大錯特錯了，

因為immunology雖然我一直很有興趣卻從來不曾認真學習過，

所以不便多說。

今年Albert Lasker basic science得主是Yale的Art Horwich跟Max Planck的Ulrich Hartl，

以發現chaperone的功能而得獎。

在chaperone的功能被發現之前，

protein folding被認為是一個全部DIY的事情。

1972年Nobel得主Christian Anfinsen的ribonuclease refolding實驗證明protein可以自行refold，

從而確定了protein folding就是protein這個巨大分子前往熱力學上最穩定狀態的過程，

而這個最穩定的狀態老早就由protein sequence決定了，

在水溶液中protein folding無庸置疑地是自發的行為。

那為什麼我們需要chaperone?

當然，生命從來就不只是一個單一靜止的熱力學最穩定狀態 (這樣就沒有生命了~)，

protein從被ribosome translate出來是一個完全unfolded的巨分子，

所有hydrophilic hydrophobic lipophilic (higophilic?!) amino acid都裸露在細胞內極度壅擠的空間中
(目前人們推測一般細胞質內的protein濃度是400 g/l)，
protein folding是要在擠沙丁魚似地在最短的時間內精準地進行的 (其實不太精準)。
在這個隨時都會勾搭到別的protein的環境裡，
隨便一個差錯就會讓protein走入misfolding或甚至是aggregate萬劫不復人神共憤的深淵，
可是如果這些misfolding protein就只是因此而要馬上被抓去宰了也是說不太通的，
畢竟花了這麼多力氣才製造出來的小孩要馬上就殺掉了應該是說不太通 (?!)。
基於這個原則，
Horwich跟Hartl在yeast上發現的Hsp60，
以及爾後用來做功能研究的其E coli ortholog GroEL，
就是第一個被證明具有把unfolded/misfolded protein抓來refold功能的chaperone。
簡單的說，
Hsp60是一個像盒子一樣的protein，
任何有hydrophobic residue裸露在外的protein 都有可能被抓到這個內裡也是hydrophobic的盒子裡，
但是一旦有protein被抓進去Hsp60裡後，
會有另一個像蓋子一樣的protein, Hsp10/GroES)，
過來把Hsp60這個盒子蓋起來。
然後就像魔術般protein就folded了!!!
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當然沒這麼神奇，
現在我們知道當Hsp10蓋上Hsp60後，
Hsp60的hydrophic 內裡結構會大幅改變，
所有的hydrophic residue都會被藏起來，
於是Hsp60的內裡便成一個極度hydrophilic的環境。
被抓進去的misfolded protein眼看走進賊窟了，
只好乖乖地想辦法把hydrophobic residue收起來，
如此一來就大功告成，打完收功了~~~真是可喜可賀
中間的複雜過程跟許多未解的難題我就懶得說了，
簡單的說chaperone就是protein dressing room一般，
而且這還是個恐怖dressing room
一定要protein穿對了衣服才可以放人 (不然就把他抓去切成碎片!!!!)
五夠恐怖!

總之，
發現chaperone的功能並沒有推翻Anfinsen的結論，
也就是說protein最終的正確結構仍舊是coding在其sequence中，
但是就像我們知道有了藍圖跟材料也不代表最後可以蓋出計畫的房子一樣
(不是因為業主機車愛改圖啦~)

chaperone的存在就是要確保大部分的protein都可以正確地完成其結構，
只有少數頑劣份子需要被抓去宰來回收。
我們也知道protein folding不是單方向進行的，
而是一個動態循環的可逆反應。


重點是Horwich是我的師公，所以如果他有天拿了nobel prize我也小有沾光 (極小地沾光...)
(另外Lasker也有美國的Nobel prize之稱...基本上重覆率還蠻高的)
LOL

參考資料:
Lasker award:
http://www.laskerfoundation.org/awards/index.htm
2011 Lasker basic medical research award: http://www.laskerfoundation.org/awards/2011_b_description.htm
Nature Medicine每年都會有Lasker award的自敘:
http://www.nature.com/focus/Lasker/2011/index.html